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并检验差不离5000种药物对多样髓样白血病所发出

来源:http://www.pharmaexportindia.com 作者:澳门新葡8455手机版▎官网进入 时间:2020-04-03 02:52

医药网7月16日讯 近日,来自蒙特利尔大学的科学家们通过研究发现了一种参与抗白血病药物发挥作用的关键分子过程,相关研究刊登于国际杂志Cancer Cell上,未来有望帮助开发治疗白血病的新型疗法;文章中,研究人员重点对急性髓性白血病进行研究,AML是一种成人最常见的白血病类型,这类疾病起源于造血干细胞,加拿大每年大约有2000人会被诊断为AML,即使患者进行化疗和骨髓移植后,具有特定遗传特质的患者的预期寿命也不足三年。 这项研究中,研究人员通过研究鉴别出了与髓样白血病发病相关的基因,同时研究者对大约700名AML患者进行遗传测序,并检测大约5000种药物对多种髓样白血病所产生的治疗效应。研究者Sauvageau说道,髓样白血病和淋巴细胞性白血病是大约20种不同遗传性疾病的组合,我们所说的白血病实际上是由这些疾病所引起的一组症状,因此我们就必须检测上述5000种药物对多种AML的影响,以便将每一种药物的效果与特殊的基因相联系起来。 研究者所检测的药物并不用于治疗白血病,研究人员分析了这些药物对携带急性髓性白血病基因的小鼠机体细胞和人类细胞的效应,他们发现,多种分子或能通过相互组合发挥作用的方式来对多种AML亚型产生互补效应,木利替尼就是其中一种药物,其是一种能够调节细胞代谢的蛋白激酶抑制剂,最早被开发用来治疗乳腺癌,研究者发现,药物木利替尼对特定AML亚型或许具有潜在的治疗效应,而且这种药物对小鼠并没有毒性,对人类细胞毒性较小。 文章中,研究人员分析了药物木利替尼所行为模式背后的电化学过程,在AML亚群中,木利替尼能通过拘捕肿瘤细胞的氧化磷酸化作用来促进癌细胞死亡;研究者推测,不管是哪种类型的癌症,肿瘤细胞都会不充分地利用氧化磷酸化作用,并在缺乏氧气时产生大多数能量,然而研究结果却表明,氧化磷酸化实际上存在于特定细胞中,而且这些细胞会利用该过程来产生所需要的能量并发生增殖,如果氧化磷酸化作用被阻断的话,细胞就会死亡。 这一研究发现为生物化学中所谓的瓦博格效应进行了澄清,瓦博格效应被认为能为是肿瘤学研究中的基本原理,其认为,癌细胞会通过破碎葡萄糖,而不是利用氧气来产生能量,而且瓦博格效应也是癌症的一个关键特性;后期研究人员还会继续深入研究开发治疗AML的新型靶向性疗法。 原始出处:Irne Baccelli,Yves Gareau,Bernhard Lehnertz, et al. Mubritinib Targets the Electron Transport Chain Complex I and Reveals the Landscape of OXPHOS Dependency in Acute Myeloid Leukemia, Cancer Cell . DOI:10.1016/j.ccell.2019.06.003

急性髓系白血病堪称最凶险的白血病,其进展迅速,5年生存率是所有白血病中最低的。即使在接受化疗和骨髓移植后,某些患者的预期寿命也不到三年。

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好消息是,在测试过5000种药物后,蒙特利尔大学免疫与癌症研究所的科学家们终于找到了极具潜力的AML治疗方法。这项研究成果于近日发表在《癌细胞》(Cancer Cell)杂志上。

IRIC干细胞分子遗传学研究中心的首席研究员盖伊·索瓦格(Guy Sauvageau)博士牵头开展了这项专门针对急性髓系白血病的研究。

第一步是识别与髓系白血病相关的基因。通过与魁北克白血病细胞库的研究人员合作,他们对近700名急性髓系白血病患者的基因图谱进行了测序。然后,他们测试了大约5000种药物对这些类型各异的骨髓系白血病的影响。

髓系白血病和淋巴细胞白血病都是大约20种不同基因疾病的组合,掌握这一点很重要。“我们所说的‘白血病’,实际上是由这些疾病引起的一组症状。因此,必须测试这5000种药物对几种AML亚型的效果,以便将每种药物的效果与特定基因联系起来。”

测试的5000药物并非都是治疗白血病的,而是一系列治疗人类疾病的药物的代表。研究人员在携带急性髓系白血病基因的小鼠细胞和人类细胞中都进行了药效测试。一份比较每种药物对每种AML亚型影响的表格,通过揭示不同类型AML在基因测序上显示的相似异常,揭示了为何某些药物对某些AML亚型起作用,而对其他亚型不起作用。

索瓦格博士团队因此能够确定,几种测试的分子通过联合作用,可以对不同的AML亚型产生互补作用,从而有可能获得更有效的治疗。

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▲Mubritinib:一种很有前景的药物

Mubritinib是被测试的药物之一。作为一种调节细胞代谢的蛋白激酶抑制剂,它最初是为治疗乳腺癌而开发的。这项研究中,它显示出了特别的潜能。索瓦格博士指出:“我们观察到,Mubritinib对某些亚型急性髓系白血病有治疗作用,而这些亚型白血病刚好缺乏有效的治疗方法。”

随后,Mubritinib在IRIC进行了改良,并申请了专利。一家大型制药公司获得许可与IRIC签署了一项协议,将加速AML的临床试验。索瓦格博士相信基于这项研究的新药将在未来2-3年内进入市场。

▲意外发现,动摇“Warburg效应”

在研究Mubritinib作用模式背后的电化学过程时,索瓦格博士的团队有了一个意外发现。他们观察到,Mubritinib通过抑制肿瘤细胞的氧化磷酸化--也就是它的氧化,而导致AML亚组癌细胞的死亡。

“我们一直以为,不管何种癌症,癌细胞很少会氧化磷酸化,而是在缺氧的情况下产生大部分能量。” 索瓦格博士说,“然而,研究表明,氧化磷酸化存在于某些癌细胞中,这些细胞利用这个过程产生能量并增殖。如果氧化磷酸化被阻断,它们就会死亡。”

这一发现对所谓的“Warburg 效应”提出了质疑,甚至是警告。Warburg效应被认为是肿瘤学的一个基本原理,以其发现者、诺贝尔医学奖得主Otto Warburg的名字命名。Warburg效应认为,癌细胞在不使用氧气的情况下通过分解葡萄糖来产生能量,并将之视为癌症的一个关键特征。

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